Alzheimer: uma nova terapia genética reduz a formação de placas amilóides em 44% em camundongos

Atualmente, o desconhecimento dos mecanismos biomoleculares envolvidos nas doenças neurodegenerativas é um grande obstáculo na busca por tratamentos adequados. E enquanto a teoria da “cascata amilóide” como a principal causa da doença de Alzheimer está se tornando cada vez mais controversa, os pesquisadores têm tentado usar a ferramenta CRISPR para retardar a progressão do acúmulo de proteínas nos neurônios. A deleção de um fragmento específico de um gene reduziu a formação da placa amilóide em 44% em camundongos. No entanto, esse resultado permanece relativamente misto, pois ainda não há evidências fortes que apontem para uma redução nos sintomas de demência.

A tecnologia CRISPR forneceu muitas pistas sobre os mecanismos biomoleculares que causam a doença de Alzheimer. Em particular, permitiu identificar genes precursores para a formação de placas amilóides, uma das características da doença. Os pesquisadores, portanto, tentaram anteriormente direcionar esses genes para tratar a doença. Apesar dessas descobertas, nenhum tratamento conseguiu retardar efetivamente a progressão dos sintomas da patologia.

Este seria um obstáculo comum para a maioria das doenças neurodegenerativas. Surpreendentemente, grupos específicos de neurônios são de fato mais suscetíveis à neurodegeneração do que outros, mais resistentes. Os esforços de pesquisa, portanto, concentram-se como esses neurônios estão seletivamente envolvidos na progressão de doenças como a doença de Alzheimer. Potenciais terapias genéticas poderiam potencialmente transmitir a mesma resiliência a todos os neurônios.

No entanto, deve-se ter em mente que a maioria das pesquisas anteriores de edição de genes (para buscar tratamentos para a doença de Alzheimer) se concentrou na remoção de sequências de DNA envolvidas na formação de placas amilóides. No entanto, esta “amputação” drástica pode ter consequências negativas imprevisíveis, dada a utilidade dos genes em questão.

O novo estudo da Universidade da Califórnia, em San Diego (EUA), visa especificamente o gene APP, um precursor da síntese da proteína amiloide nas sinapses. Ao nocautear o gene em camundongos, foram observadas neuroinflamação, comprometimento cognitivo e diminuição do número de neurônios. Para reduzir esses riscos e preservar as funções “úteis” do gene APP, os pesquisadores optaram então por sua modificação parcial, eliminando apenas um pequeno fragmento no nível celular.

Uma redução de 44% nas placas amilóides

Usando a técnica CRISPR, os pesquisadores do novo estudo removeram um fragmento no final do gene APP em quatro camundongos de um mês e meio de idade. Quatro outros camundongos receberam sequências codificadas de CRISPR, o que significa que nenhum gene específico foi alterado ou excluído no nível de suas células cerebrais. Para os testes, todos os camundongos foram geneticamente modificados para desenvolver sintomas e características da doença de Alzheimer por volta dos dois meses de idade.

Quando tinham dois anos e meio, os camundongos foram sacrificados para que seus cérebros fossem examinados como parte de uma autópsia. Os pesquisadores descobriram então que aqueles tratados com o gene APP modificado tinham uma média de 44% menos placas amilóides do que aqueles que não foram tratados. Além disso, os níveis de proteínas indutoras de neuroinflamação foram cerca de 40% menores. E como as características específicas da doença são consideradas mais fortes em camundongos, os pesquisadores acham que os resultados de seu tratamento podem ser maiores em humanos.

Além disso, os resultados seriam os mesmos em camundongos modificados para desenvolver a doença mesmo um ano após receberem o tratamento. Nenhum efeito colateral foi observado, mesmo em camundongos geneticamente modificados antes do nascimento para não possuir o segmento do gene APP envolvido na doença. Pelo contrário, o último mostrou funções cognitivas melhoradas.

Para atravessar a barreira hematoencefálica para administrar o tratamento genético, os pesquisadores usaram um vírus inofensivo chamado vírus adeno-associado (AVV). No entanto, a capacidade do vírus de atravessar a barreira protetora do cérebro ainda não é totalmente eficiente, e os pesquisadores ainda tentarão determinar a quantidade exata que precisa ser introduzida no corpo para que o tratamento seja eficaz. A próxima fase do estudo também investigará se o tratamento pode levar a uma redução dos sintomas de demência. Esta etapa será crítica, pois os tratamentos destinados a reduzir a formação de placas amilóides geralmente não melhoram a cognição em pessoas com doença de Alzheimer.

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